Биология

Биология - Сигнальный путь Wnt

один из сигнальных путей клетки животных, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку тканей и развитие раковых опухолей.

Открытие

Наименование Wnt — это комбинация Wg и Int . Ген дрозофилы wingless первоначально был идентифицирован по рецессивной мутации, подавляющей у мушки развитие крыльев. Гомологичный ген позвоночных Int вначале изучали в связи с присутствием в его локусе нескольких мест интеграции генома вируса рака молочных желез мыши. Исследование функций этих двух генов привело к открытию целого класса лигандов, регулирующих эмбриональное развитие животных.

Механизм

Отдельные компоненты сигнального пути Wnt консервативны от нематоды Caenorhabditis elegans до человека. Предполагается, что примитивные формы лиганда этого типа имелись уже у предков всех Bilateria животных, но их происхождение прослеживается от губок и слизевиков.

Канонический путь Wnt изменяет концентрацию клеточного β-катенина. У дрозофилы лиганд связывает мембранный рецептор семейства Frizzled, который, в свою очередь, активирует белок Dishevelled, ингибирующий мультибелковый комплекс, в состав которого входят аксин, GSK-3 и APC. В норме этот комплекс стимулирует распад β-катенина путем фосфорилирования последнего, вследствие чего катенин становится доступным для деградации в протеосоме. После ингибирования мультибелкового комплекса β-катенин стабилизируется и может попадать в ядро, где он регулирует функцию ряда генов.

Кроме канонического пути известны также неканонические, в которых лиганд класса Wnt влияет на поведение клетки, не вызывая изменения концентрации β-катенина. Исторически лиганды этого класса разделяли на канонические и неканонические, используя три стандартных метода определения: по активности в культуре клеток C57MG, по способности влиять на эмбриогенез у Xenopus и по индукции образования почечных канальцев в изолированной культуре мезенхимальных клеток почки. Однако позже выяснилось, что выбор сигнального пути зависит не столько от лиганда, сколько от рецептора и других белков, составляющих собственно сигнальный путь.

Рецептор Frizzled на клеточной мембране связывает белок LRP, который кроме Frizzled связывает также Wnt и аксин, стабилизируя комплекс Wnt/Frizzled/LRP/Dishevelled/аксин.

У позвоночных известно несколько белков, модулирующих активность Wnt или его рецептора. Например, склеростин связывает LRP и ингибирует сигнальный путь Wnt. Кроме того, известно взаимодействие этого сигнального пути с тримерными G-белками, а также некоторыми протеинкиназами и фосфатазами.